他们用"减肥神药"瘦下来，真的开心吗？
·“本来我是个‘吃货’，现在花钱买了自己喜欢吃的东西，看到之后却觉得很烦，一口都吃不下。会很焦虑，觉得还不如不减。”·“有人担心这些药物的存在会加剧饮食失调和体重羞耻。这是一个身材焦虑无处不在的世界，我们需要做的是更好地理解健康与体重的关系。”打针之后，吃饭开始成为一件痛苦的事。年轻女孩走进门诊，坐下就说：“我要司美格鲁肽，给我开一支。”在同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科主任医师陈海冰的门诊，这样的场景屡见不鲜，“很多人只是看上去稍微有点胖而已，不是一定要用司美格鲁肽来减重。”陈海冰无奈地笑道。2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）研发的第二代胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽（商品名：Wegovy）用于肥胖或患有至少一种并发症的超重成年人的长期体重管理。此后，亿万富翁马斯克等社交媒体红人也下场“带货”，司美格鲁肽以“减肥神药”之名迅速走入公众视野。还有研究证明司美格鲁肽可降低重大不良心血管事件的发生风险，减少心力衰竭相关症状，以及治疗非酒精性脂肪肝炎等，为“减肥神药”再添锋芒。诺和诺德2023上半年财报显示，其司美格鲁肽产品的销售额共计621.66亿丹麦克朗（折合人民币约644亿元），占总营收的“半壁江山”。在司美格鲁肽的带领下，GLP-1类药物市场前景一片广阔。德邦证券预计，2030年GLP-1类药物在2型糖尿病和肥胖领域的全球市场规模可达900亿美元，其中2型糖尿病药物市场约占350亿-400亿美元，减肥药物市场约占500亿-550亿美元。资本的热捧成功点燃消费者“躺瘦”的梦，而在实际使用过程中，“司美格鲁肽”们却面临诸多限制。显著的减重效果23岁的成都女孩许晴网购“诺和力”来减重。在京东，她选择了一家官方认证的店铺，只要在线上问诊时告诉处方医生用于减肥，并证明自己的身体质量指数（BMI）高于25，就能以135元的价格购入。许晴不去医院门诊咨询，因为她自己就是医疗行业从业者，“天天和医院打交道，已经是半个医生”。“诺和力”是诺和诺德的第一代GLP-1RA——利拉鲁肽，为日制剂，于2010年获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，海外商品名为Victoza，2011年进入中国市场。另一款剂量更高的利拉鲁肽Saxenda是全球首款获批用于减重的GLP-1RA，分别于2014年和2015年获FDA和欧洲食品药品监督管理局（EMA）批准上市，但其减重适应症至今未在国内获批。许晴身高一米六，最重时有150斤。从去年10月开始，她给自己排减肥期，希望到今年的10月，可以减去40斤。一开始，她采取节食加运动的策略：早饭吃半个馒头，中午吃蔬菜和一些优质蛋白，晚上一口都不吃。下班回家，她会带着满身疲惫去健身房上课，一个月最多刷了20节课。如此两个月，掉秤30斤。但之后，这套策略就不管用了。今年，在她的体重又达到134斤后，7月初，她开始使用利拉鲁肽。仅一个月，她的体重就回到119斤。28岁的沈平也用过利拉鲁肽，一个月瘦了十多斤。但一天一针对他来说太痛苦了，他只坚持了三个月。沈平在传媒行业工作，有时会忙到忘记打针，由于经常出差，随身携带也是个麻烦，利拉鲁肽需要冷藏保存，他为此买过一个随身小冰箱。沈平一米七八的个子，体重最高时接近300斤。2022年上半年，沈平在工作中吃了肥胖带来的苦，决心将时常挂在嘴边的“减肥”付诸实践。当时他恰好遇到一位内分泌专家，得知有一种叫做司美格鲁肽的药，只需每周打一针，减重效果显著，他马上来了兴趣。诺和诺德有三款司美格鲁肽产品，分别为用于治疗2型糖尿病的降糖针Ozempic、用于治疗2型糖尿病和减重的针剂Wegovy，和用于2型糖尿病并正在拓展减重适应症的口服片Rybelsus。目前，在国内获批进口上市的仅有Ozempic，商品名为“诺和泰”。沈平患高胰岛素血症已有七八年，平时服用二甲双胍维持血糖平衡。高胰岛素血症，即血液中的胰岛素水平高于正常范围，胰岛素抵抗是导致该疾病的主要原因。胰岛素抵抗指调节血糖水平的激素——胰岛素的工作能力下降，易造成血糖失衡，引发2型糖尿病。2022年6月，他通过医保开出司美格鲁肽，小规格（1.5ml：2.01mg）的一支约500元，大规格（3ml：4.02mg）的一支800多元。每周打1毫克司美格鲁肽，同时配合2-3次力量训练，沈平的体重现已降至250斤左右，他的目标是控制到200斤以内。“影视民工”赵云28岁，早早患上2型糖尿病，在医生的建议下开始使用司美格鲁肽。赵云长期出差，作息颠倒，一旦忙起来，一天都顾不上吃饭。三年前，她被诊断出胰岛素抵抗，当时的体重是130斤。赵云身高不到一米六，刚毕业时，她的体重只有92斤。在服用二甲双胍和吡格列酮后，她的体重很快降到108斤。维持一段时间后，她在医生的建议下停掉了吡格列酮，但仍需服用二甲双胍。由于工作太忙，她一段时间没顾上吃药，导致体重又回弹到120斤。今年7月初，她去北京大学附属第一医院减肥科检查，确诊2型糖尿病。医生对她说，她处于糖尿病初期阶段，虽然不能保证可逆，但可以使用司美格鲁肽降低血糖，日后吃二甲双胍作为日常维护。首先要减重，目标是100斤以下，医生解释：“减到相对合理的体重，就可以达到比较合适的BMI，血糖可能随之稳定。”在接受澎湃科技采访时，赵云刚打完3针司美格鲁肽，体重已降至113斤。躺着就能瘦吗？打针之后，沈平感到自己的食欲明显下降，尤其讨厌油腻的食物，他以前喜欢吃炸鸡，现在闻到油炸食物的味道就觉得厌恶，“感觉有股味道，受不了。”过去他常和朋友约下午茶，点杯咖啡、吃块蛋糕，现在他对蛋糕敬而远之。沈平已经使用司美格鲁肽超过一年时间，他觉得自己已经慢慢进入不想吃饭的状态，“这说明达到减肥效果了。”他说。但司美格鲁肽的药效会逐渐减弱。沈平观察自己的状态后发现，一针司美格鲁肽的有效时间大约为5天，到第7天，他又要打针了。“用药半年以后，我明显感觉体重下降得越来越慢。”沈平记得，打针初期他一周可以瘦四五斤，后来一周只能瘦一两斤。期间还有体重反弹的情况，春节回家，他没管住嘴，在按时打针的情况下仍胖了10斤。“我现在考虑继续打针，到今年下半年，司美格鲁肽的口服版可能会上市，到时候尝试一下。”沈平说。许晴每天上班之前打一针利拉鲁肽，早上出门喝一口水就饱了，“可以稳当地坐一天，直到下班回家也不馋，完全对吃失去兴趣。”似乎瘦得很轻松？她并不这么觉得。一开始，她产生很严重的胃肠道反应：想吐，胃胀气，打嗝，拉肚子，两天也不想吃一顿饭。一段时间过后，她逐渐适应，但吃饭仍然是件痛苦的事：药效过去，就开始饿，吃一口就饱，不饿的时候看见饭就想吐。循环往复。“本来我是个‘吃货’，现在花钱买了自己喜欢吃的东西，看到之后却觉得很烦，一口都吃不下。会很焦虑，觉得还不如不减。”许晴说。和沈平的感受相同，利拉鲁肽对许晴的效果也不是平稳持续的。一开始，许晴使用的剂量是每次0.6毫克，打第二针时，她就感觉药效没那么强了，于是把剂量加到1.2毫克。体重下降也在减缓。前一个多月，许晴的体重基本保持一周减2斤的态势，一个半月后，一周只能掉1斤多，或基本不变。许晴想通过利拉鲁肽减重到110斤，然后续上奥利司他来维持。如果到10月中旬没达到目标体重，她会把针停了想其他办法，“如果利拉鲁肽失效，我可能会打司美格鲁肽。先从效果比较弱的开始打，建立耐受。”赵云使用司美格鲁肽的前两周，剂量是每次0.25毫克，在第三周时加到0.5毫克。刚开始她和许晴一样，产生严重的生理反应：每天早上醒来，心慌、恶心。看到食物，尤其是特别油腻的，就恶心、干呕，感觉到饿时，吃四五口就不想再吃，消化后则开始腹泻。恶性循环不止存在于生理上。赵云的工作要求高度集中的注意力，可血糖一升高，她就很疲乏，维持精力变得非常辛苦，压力一大，她的睡眠时间又被大大压缩，使她更加疲惫。打针后的生理不适使她的工作状态更加“不在线”，而工作状态变差又无形中增加了她的心理压力。“我感到特别崩溃，如果不是生病，千万别因为减肥受这个罪。”她说。体重秤上的数字在下降，但赵云并不觉得开心。“瘦下来是很好，可以穿以前穿不了的衣服。但减肥并不是我的目的，我觉得自己的瘦是不健康的瘦，是我付出生理的不适换来的。恢复健康更加重要。”GLP-1类药物已在临床使用10年GLP-1是人体自身分泌的一种肠促胰素，可以“智能降糖”，即只有在血糖偏高时，GLP-1才发挥降糖效果，当血糖正常或偏低时，它就不发挥降糖作用，避免了低血糖的发生。同时，它还有增加饱腹感、延缓胃排空的作用。但GLP-1只能存在短短数分钟，随后就被降解，无法直接用作药物，于是研究人员对GLP-1进行结构改造，形成了GLP-1RA。“明星”司美格鲁肽并非首个GLP-1类药物。陈海冰介绍，GLP-1类药物在临床上已经有10多年的应用史。据她回忆，最初使用的GLP-1RA是由跨国药企礼来（LLY.US）研发的进口药品百泌达（艾塞那肽），用于控制餐后血糖。她记得非常清楚，曾有一位病人对这款药物非常敏感，打了三个月，减重四五十斤。但它需要一天打两针，不方便。艾塞那肽并未占据很高的市场份额，但继它之后，出现了三代GLP-1类“药王”，分别为利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽。司美格鲁肽最初于2017年12月获FDA批准上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制。在SUSTAIN系列研究中，司美格鲁肽打败了艾塞那肽、利拉鲁肽等其他降糖药物，并表现出减轻受试者体重的优越性。STEP1研究为其减重效果提供了更确切的证据，试验参与者使用Wegovy68周后，体重平均减轻14.9%。陈海冰向澎湃科技表示，司美格鲁肽是在国外获批减重适应症后“火”起来的，还未进入国内时，就已经有很多人来询问。此后，它的使用范围跳出了糖尿病患者群体，很多想减重的人通过各种渠道去找药，再通过社交媒体分享出来，使它进一步“出圈”。如今，司美格鲁肽面临众多国内外竞争对手。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，商品名：Mounjaro）最为瞩目。今年7月，一项3期临床研究结果显示，替尔泊肽可使试验参与者在12周后体重平均减轻21.1%，84周内平均减重26.6%。“还有很多国产GLP-1类药物正在路上，其中很多专门针对减重适应症。”陈海冰说。已获批上市的GLP-1RA。图表内容由澎湃科技据公开资料整理据陈海冰介绍，目前，GLP-1类药物在临床上一般用于肥胖的2型糖尿病患者。“司美格鲁肽的价格相对还是比较贵，一般的糖尿病人用二甲双胍即可。对于一些血糖不是特别好降，合并心血管疾病，例如已经有过脑梗、心梗，或者存在肥胖、脂肪肝、蛋白尿、肾功能损害等情况的患者，选用这类药物获益会更大。”她也指出，这是一种经验性的选择，司美格鲁肽的说明书并未将其限制于肥胖人群，“我们在日常工作中，通常会把药用在当口上。”此外，并不是所有GLP-1类药物都具有心血管保护作用。目前，只有利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽已被证明可以减少心血管事件发生。减重效果虽好，仍要理性对待陈海冰表示，GLP-1类药物的减重效果的确不错，但是不能滥用。“现在‘哗’一下，好像所有人都想使用这类药物。我觉得真的要理性对待，不要赶时髦。”实际上，GLP-1类药物并不是对所有人都有效。当地时间8月2日，《自然》（Nature）发表的一篇题为《关于新一波抗肥胖药物的四个关键问题》的文章指出了这一点：“小部分人在服用GLP-1类药物后体重下降很少，出现这种情况的原因目前还不完全清楚。”陈海冰说，有些人对这类药物不敏感，可能和GLP-1类药物受体的基因多态性有关。据她介绍，十院已经推出GLP-1类药物疗效相关基因检测，定价360元，“假如基因检测显示对GLP-1类药物不敏感，就没必要再花冤枉钱。”“减肥神药”光辉之下，副作用风险亦不容忽视。例如，司美格鲁肽会引发不良反应，最常见的是恶心和呕吐，可能导致约8%的患者停药。停用司美格鲁肽后，人们不得不面对体重反弹的事实，如果要维持减重成果，可能需要长期甚至终身用药。但长期使用GLP-1类药物的安全性仍待检验。今年5月，EMA对司美格鲁肽和替尔泊肽均发出甲状腺癌风险警示。10月5日，一项发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的研究表明，Wegovy和Ozempic等减重和降糖药物可能会增加非糖尿病患者患胃麻痹、胰腺炎、肠梗阻和胆道疾病的风险。今年3月，EMA还发出3名使用Ozempic和Saxenda来减肥的患者存在自杀和自残倾向的安全警告。“这类药物具有促进甲状腺癌发生的风险，所以需要做甲状腺超声，检查是否存在甲状腺结节。还需要做相关的血液检测，因为它有可能诱发胰腺炎。很多人用药后产生胃肠道反应，如恶心、呕吐等，以为是药物的副作用，但其实可能是发生了胰腺炎。”陈海冰说。缺货也是一个问题。2022年上半年开始，澳大利亚药物管理局（TGA）、FDA、EMA相继发出司美格鲁肽的短缺警告。Wegovy的短缺促使众多美国肥胖症患者将目光投向糖尿病用药，让Ozempic和Saxenda也步入缺货后尘。今年7月，FDA表示，尚未获批减重适应症的替尔泊肽也出现间歇性短缺。在陈海冰的印象里，以前十院每个月分配到至少50支司美格鲁肽，两三天就没有了，所以医院在大部分时间里都没有药。2023年下半年开始，情况才有所好转。陈海冰认为，对司美格鲁肽的狂热追捧一定程度上导致医疗资源的挤兑。“减重的剂量大于2型糖尿病的剂量，在国内减重适应症还没获批的情况下，2型糖尿病的需求应优先于爱美的需求。”“今年三四月份是最痛苦的一段时间，全上海断药，很多都被黄牛买走了，原本400-500元的药卖到900-1000元，原本850元一支的药卖到1500元。”沈平亲历了这轮“断药”，为了配到司美格鲁肽，他不得不舍近求远，跑到奉贤和临港。实际上，不是每个医院都能以高胰岛素血症开出司美格鲁肽。“有的医院的系统只能用2型糖尿病来开司美格鲁肽，每当我碰到无法用高胰岛素血症开出药的情况时，我就会要求医生打2型糖尿病的诊断。”沈平说，他有一个小愿望：“希望更多的高胰岛素血症患者能用上这个药。”“减肥神药”热潮的背后，一个关键的问题是，什么是“肥胖”或“超重”？目前，国际上通常使用身体质量（BMI）指数来衡量人体的胖瘦程度，其计算方式是体重（公斤）除以身高（米）的平方。据世界卫生组织（WHO）制定的标准：BMI在18.5至24.9之间属正常范围，大于25为超重，大于30为肥胖。中国的BMI分级略有不同： BMI在18.5至24之间为正常，在24至28之间为超重，大于28为肥胖。Wegovy在说明书上也标明，其适用于BMI≥30 kg/㎡的肥胖患者，或BMI≥27 kg/㎡的超重且合并至少一种并发症的患者。在前述《自然》文章中，加拿大维多利亚大学（University of Victoria）的心理学家和肥胖歧视研究员Sarah Nutter说：“有人担心这些药物的存在会加剧饮食失调和体重羞耻。这是一个身材焦虑无处不在的世界，我们需要做的是更好地理解健康与体重的关系。”加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）儿童肥胖临床研究员Geoff Ball也表示：“健康存在于各种体型的人群中，没有正确的体重。”（应受访者要求，文中许晴、沈平、赵云均为化名）
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